Οι Οθωμανοί, σχετικά γρήγορα θα συνέλθουν από την ήττα τους από τους Μογγόλους στην Άγκυρα, το 1402. Στην Πόλη ,που είχε κερδίσει εδάφη αλλά και χρόνο, ο Μανουήλ είναι πια γέρος και κουρασμένος. Ο συναυτοκράτορας του Ιωάννης,πιστεύει ότι η στιγμή είναι κατάλληλη για την υποκίνηση προβλημάτων στην οθωμανική δυναστεία και σε μια επίδειξη αλαζονείας και επιπολαιότητας απαιτεί να σταλούν δυο αδερφοί του σουλτάνου Μουράτ Β΄στην Πόλη. Ο σουλτάνος αρνείται, εξουδετερώνει το διεκδικητή του θρόνου Μουσταφά που βρισκόταν σε επαφή με την Πόλη και τον Ιούνιο του 1422 ξεκινά νέα οθωμανική πολιορκία ως αντίποινα. Τα τείχη της Πόλης όμως, ήταν ακόμα ισχυρά, κανόνια και πολιορκητικές μηχανές δεν υπήρχαν, ενώ παράλληλα ξεσπά στην Ανατολία μια εσωτερική εξέγερση που θα απασχολήσει το Μουράτ.
Η Κωνσταντινούπολη θα αντέξει… Δε θα συμβεί όμως το ίδιο με τα υπόλοιπα ελληνικά εδάφη, την Ήπειρο, τη Θεσσαλονίκη, που από το 1423 παραχωρήθηκε από τους Βυζαντινούς στους Βενετούς και το 1430 θα καταληφτεί από τους Οθωμανούς. Ο Μουράτ θα κινηθεί δυτικά και θα πολιορκήσει το Βελιγράδι, οι οχυρώσεις του όμως είναι ισχυρές και θα υποχρεωθεί να αποσυρθεί.
Όταν οι Τούρκοι θα εμφανιστούν πάλι ισχυροί στα Βαλκάνια, θα αρχίσουν να δραστηριοποιούνται ο πάπας και οι ηγεμόνες της Ευρώπης για την οργάνωση μιας νέας σταυροφορίας. Στο μεταξύ βέβαια έχει μεσολαβήσει η σύνοδος της Φερράρας- Φλωρεντίας (1439) και η υποταγή της Ανατολικής Εκκλησίας και οι πρωτοβουλίες του πάπα Ευγένιου Δ΄ αποτελούν μια ανταμοιβή για τη δοκιμαζόμενη και απειλούμενη πάντα Κωνσταντινούπολη. Ο πάπας πείθει τους Ούγγρους που θα έχουν πρωταγωνιστικό ρόλο, στα βαλκάνια ο οπλαρχηγός Γεώργιος Καστριώτης (Σκεντέρμπεης) κηρύσσει επαναστατικό κίνημα και στην Ασία ο εμίρης του Καραμάν επιτίθεται στους Οθωμανούς. Η στιγμή μοιάζει κατάλληλη, οι δυο στρατοί θα συναντηθούν στο Δούναβη, υπολογίζοντας όμως ο ένας τις δυνάμεις του άλλου θα κάνουν πίσω και τον Ιούνιο του 1444 θα υπογράψουν δεκαετή συμφωνία ανακωχής.
Η ειρήνη που υπογράφηκε, είχε πολλούς εχθρούς και από τα δυο στρατόπεδα. Στους φανατικούς μουσουλμάνους η προοπτική μιας ειρήνης και υποχώρησης στις χριστιανικές πιέσεις, φάνηκε σαν ήττα. Ωστόσο η αθέτηση της συμφωνίας θα γίνει από το βασιλιά της Ουγγαρίας Λαδίσλαο με την παρακίνηση του καρδινάλιου Τσεζαρίνι. Ο ουγγρικός στρατός με επκεφαλης τον Ουνυάδη, νόθο γιο του Ούγγρου βασιλιά την 1η του Σεπτέμβη του 1444, διέσχισε το Δούναβη και έφτασε έξω από τη Βάρνα ενώ ο βενετικός στόλος προστάτευε τα στενά για να εμποδίσει το Μουράτ να μεταφέρει ενισχύσεις στο βαλκανικό μέτωπο.
Ο Μουράτ που είχε αποσύρει το στρατό του στην Μικρά Ασία, μόλις έμαθε την αθέτηση της συμφωνίας και τις κινήσεις των Ούγγρων κατόρθωσε να πραγματοποιήσει μια γρήγορη αντεπίθεση και να φτάσει στην Αδριανούπολη με σχεδόν τετραπλάσιο στράτευμα από ότι οι αντίπαλοί του. Ο μεικτός χριστιανικός στρατός -που συνίστατο κύρια από ουγγρικές και πολωνικές δυνάμεις, μαζί με Τσέχους, παπικούς ιππότες, Βόσνιους, Κροάτες, Βούλγαρους και Ρουμάνους- συναντήθηκε στο πεδίο της μάχης με τον αριθμητικά υπέρτερο οθωμανικό στρατό. Ήταν γεγονός ότι η αθέτηση της συμφωνίας από τους Ούγγρους και η παραβίαση του όρκου είχε προβληματίσει και διασπάσει τις χριστιανικές δυνάμεις.
Απουσίαζαν οι Σέρβοι, ο ηγέτης τους Γεώργιος Μπράνκοβιτς απέσυρε τις δυνάμεις του και απέτρεψε και τον Σκεντερμπεη να ενωθεί με τους συμμάχους. Ο αυτοκράτορας Ιωάννης Η΄ από την Πόλη, αρνήθηκε την ούτως ή άλλως μικρή βοήθεια που θα μπορούσε να στείλει.
Η μάχη δόθηκε κοντά στη Βάρνα της Βουλγαρίας, το Νοέμβρη του 1444. Παρά την αρχική επέλαση των χριστιανών, που προκάλεσε έναν αρχικό πανικό στον Μουράτ, γρήγορα οι Τούρκοι άρχισαν να υπερισχύουν. Ο ίδιος ο Ούγγρος βασιλιάς έπεσε νεκρός και ο Ουνυάδης που είχε δείξει ιδιαίτερες αρετές στη μάχη, αναγκάστηκε να σημάνει υποχώρηση.
Η νέα ήττα των χριστιανικών δυνάμεων στη Βάρνα θα σημάνει την τελευταία προσπάθεια των Δυτικών να αναχαιτίσουν τους Οθωμανούς. Η νίκη των Τούρκων θα αποκαταστήσει τον έλεγχο του Σουλτάνου στην περιοχή μέχρι το Δούναβη. Ουσιαστικά θα καθορίσει το δυσοίωνο μέλλον της Κωνσταντινούπολης και της ευρύτερης περιοχής.
Πηγή: Βυζαντινών Ιστορικά, Αβέρωφ